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O tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2


O diabetes mellitus é caracterizado pela hiperglicemia crônica, além do comprometimento do metabolismo de diversas macromoléculas, como carboidratos e lipídios, dados pela insuficiência total ou parcial de secreção e/ou ação da insulina no organismo.

No caso do diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), mais comum entre os pacientes (cerca de 90%), a fisiopatologia está relacionada a fatores genéticos e ambientais, resultando no desequilíbrio do padrão de secreção da insulina pelas células β do pâncreas. Embora os pacientes de DMT2 não estejam necessariamente dependentes de insulina exógena (ao contrário dos pacientes do tipo 1), a injeção de insulina pode ser necessária quando os níveis de glicemia não são controlados apenas através de mudanças na dieta ou hipoglicemiantes orais.

Além disso, o DMT2 frequentemente é acompanhado de outras complicações principalmente as doenças cardiovasculares. Além destas, doenças neuropáticas, doenças no sistema renal ou ainda complicações na retina, tornando o DMT2 um importante problema de saúde a nível global. A epidemiologia mostra um padrão relativamente estável em países ricos, no entanto, é uma doença cada vez mais importante em países em desenvolvimento e, estima-se que nos próximos 20 anos o número de pacientes aumente ainda mais nestes países.


Epidemiologia e Fatores de Risco


Países como Brasil, Índia, China, Rússia e Indonésia sofrem atualmente com o maior número de pacientes do DMT2. No Brasil, estima-se que de 7,6% da população possua o DMT2. A faixa etária que mostra maior risco está entre 50 a 69 anos, entretanto, sugere-se também que a prevalência do DMT2 é na verdade subestimada, uma vez que até 46,5% dos casos ainda não foram diagnosticados. Além disso, a obesidade infantil, cada vez mais pertinente no Brasil, aumenta os riscos de desenvolvimento do DMT2 na vida adulta, merecendo assim cuidado especial a fim de se reduzir seu avanço na população brasileira.


Muitos estudos mostram que o fator genético possui grande importância sobre a etiologia e fisiopatologia do DMT2. Estima-se que a probabilidade de hereditariedade a descendentes de primeiro grau esteja próxima a 40%. Há cerca de 75 loci gênicos relacionados a susceptibilidade ao DMT2. Destes, alguns genes estão envolvidos com canais iônicos, fatores de transcrição, variados receptores, fatores de crescimento além de citocinas participando de alguma maneira na fisiopatologia da doença. Há grande influência do estilo de vida. O estilo de vida sedentário, ou ainda, a obesidade elevam grandes correlações com o desenvolvimento do DMT2. Cerca de 90% dos pacientes também são obesos de acordo com a OMS (2011). Outras patologias, até então consideradas de menor risco, estão cada vez mais relevantes como fatores de risco à medida que seus estudos avançam. A apneia do sono obstrutiva é um exemplo disto. Cada vez mais estudos mostram sua influência sobre a sinalização da insulina e consequente interferência no DMT2.

Considera-se também a dieta como fator de risco. Dietas pobres em fibras, assim como com alto índice glicêmico são associadas com maiores riscos de desenvolvimento do DMT2. Dietas ricas em alimentados processados, como embutidos, também mostram esta associação. Além disso, o consumo de bebidas alcóolicas geralmente também é muito associado como fator de risco ao DMT2, entretanto, outras bebidas, sobretudo doces, também mostram-se muito importantes como fatores de risco.

Cada vez mais o perfil da microbiota intestinal é relacionado como fator de risco para o desenvolvimento do DMT2. A microbiota alterada dos pacientes de DMT2 aumenta o transporte de açúcares, aminoácidos, além de interferir no metabolismo de vitaminas importantes produzidas no intestino. Desta maneira, a microbiota é utilizada cada vez mais como marcador diferencial entre os casos de DMT2, de acordo com a variação do genoma da microbiota, entre os pacientes, sendo uma estratégia complementar para avaliar o risco da doença.

Há claras evidências da correlação entre os níveis de vitamina D e o controle da DMT2. Observa-se frequentemente a redução dos níveis de vitamina D em casos de agravamento do DMT2. As correlações estão baseadas nas vias de sinalização direta (através do próprio receptor de vitamina D presente nas células B pancreáticas) ou indireta, como no caso do ajuste da sensibilidade a insulina controlado pela vitamina D, promovido a partir do controle do fluxo de cálcio tanto nas células pancreáticas como nas células-alvo da insulina. Desta maneira, a vitamina D mostra-se um alvo terapêutico promissor para o controle do DTM2.

Além da vitamina D, a vitamina K mostra também alguns benefícios ao metabolismo da glicose no organismo. De maneira geral, o controle glicêmico e qualidade óssea mostram-se prejudicados sob baixos níveis de vitamina K circulante e, aumentar o consumo de vitamina K pode aumentar a sensibilidade das células à insulina, além de melhorar o metabolismo ósseo nos pacientes de DMT2, uma vez que resultados de estudos clínicos mostram que a vitamina K aumenta a resistência óssea nestes pacientes.


Complicações do DMT2

As complicações do DMT2 normalmente se mostram a médio-longo prazo. Das complicações envolvendo o sistema cardiovascular, relatam-se diversas doenças e aspectos característicos, como hipertensão, hiperlipidemia, maior risco a ataques cardíacos, acidente vascular encefálico e doenças vasculares periféricas. Além disso, há também outras doenças possivelmente decorrentes destas complicações cardiovasculares, além dos fatores etiológicos mais importantes do DMT2, como retinopatia, nefropatias, neuropatias, além do câncer. 

As complicações cardiovasculares são a principal causa de morte entre os pacientes pré-diabéticos e de DMT2 e são produto do estresse oxidativo aumentado, principalmente, promovido pelo DMT2. A neuropatia diabética é associada com as úlceras diabéticas, amputações, capacidade de cicatrização prejudicada ou disfunção sexual. Estas neuropatia resultam da perda de sensibilidade dos membros inferiores, o que em última instância promove as úlceras características. A nefropatia é caracterizada pela proteinúria, e, quando diagnosticado nas fases iniciais do DMT2, a progressão da nefropatia pode ser diminuída.


A retinopatia é causada pela hiperglicemia crônica, a qual promove danos microvasculares na retina, altamente perfundida. Desta maneira, causa-se edema e/ou hemorragia na retina assim como no humor vítreo. Quase 20% dos casos de DMT2 já mostram sinais de retinopatia no ato do diagnóstico.

Dados epidemiológicos mostram que o DMT2 aumenta substancialmente o risco de alguns tipos de câncer, como o colorectal, de fígado, de bexiga, de mama e de rins. Normalmente atribui-se a similaridade de fatores de risco entre o diabetes e o câncer como idade, estilo de vida, tabagismo, alcoolismo, dieta entre outros. Além disso, a hiperglicemia crônica característica do DMT2 é um importante fator de risco direto para o câncer: além de promover a proliferação celular dos tumores, aumenta também os níveis de fatores de crescimento com atividade antiapoptótica sobre as células cancerosas.



Terapia Atual

A última diretriz da sociedade brasileira de diabetes (SBD) recomenda, no ato do diagnóstico do DMT2, a orientação ao paciente de mudanças no estilo de vida (envolvendo a reeducação alimentar e de saúde) além da prática de atividades físicas. Normalmente prescreve-se também um agente antidiabético oral. O tratamento do diabetes visa a normalização da glicemia, atingindo níveis mais próximos do possível da glicemia considerada normal (<99 mg/dL). A SBD preconiza também que a meta para a hemoglobina glicada (HbA1c) seja menor do que 7%, reduzindo o quanto for possível sem aumentar desnecessariamente os riscos de hipoglicemia.

Na escolha do agente antidiabético são levados em consideração o estado geral, peso e idade do paciente, valores de glicemia e de hemoglobina glicada, a eficácia dos medicamentos, seus riscos de hipoglicemia, possíveis interações medicamentosas além do custo do medicamento e preferência pessoal do paciente. Quando a glicemia mostra-se inferior a 200 mg/dL, são indicados agentes que não promovam o aumento da secreção de insulina. Entretanto, pacientes com manifestações moderadas do DMT2 (glicemia superior a 200 mg/dL, porém, inferior a 300 mg/dL) recomenda-se urgentemente a mudança no estilo de vida do paciente, assim como o uso de metformina (descrita abaixo) associada a outro hipoglicemiante. Para pacientes com manifestações graves (glicemia >300mg/dL), o recomendado é a insulinoterapia imediata e outras classes para manutenção da glicemia, além das mudanças de estilo de vida e exercício físico.

Classes de antidiabéticos:

A classe das biguanidas é a classe mais receitada atualmente. A metformina é normalmente utilizada como primeira linha de tratamento do DMT2 devido ao seu comprovado efeito hipoglicemiante e sensibilizador de insulina, reduzindo os riscos cardiovasculares e de hipoglicemia. Seu mecanismo de ação é baseado na redução da produção de glicose pelo fígado, através da redução de vias como gliconeogênese e glicogenólise, aumentando também a captação de glicose e glicogênese pelos músculos. Há estudos comprovando sua capacidade de atuar como ativador de quinases atuantes na expressão de genes relacionados a via da gliconeogênese no fígado. As biguanidas mostram alguns efeitos adversos, sobretudo em pacientes mais idosos: náusea, diarreia e vômitos, perda de peso e anorexia. Ainda, não devem ser utilizadas em pacientes com insuficiência renal, inclusive, pacientes tratados com biguanidas devem monitorar os níveis de creatinina constantemente.

As sulfonilureias (exemplos) são consideradas drogas de segunda linha no tratamento da DMT2. Atuam diretamente nas células b do pâncreas, fechando canais de K+ sensíveis a ATP, estimulando assim a secreção de insulina por estas células. Desta maneira, seu efeito depende diretamente do número de células B disponíveis. O principal efeito adverso desta classe é justamente a hipoglicemia, especialmente em pacientes mais velhos e com disfunção renal ou hepática. Além disso, não recomenda-se o uso de alguns fármacos junto as sulfonilureias, como por exemplo, o ácido acetilsalicílico (conhecido comercialmente como AAS, ou então, aspirina).

A classe das Tiazolidinidionas é conhecida como sensibilizadores da insulina (troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona): regulam a sensibilidade à insulina em órgãos como o músculo esquelético e o próprio fígado a partir de um receptor intracelular denominado receptor gama ativado por proliferador de peroxisoma (PPAR-y). Sua ação tem maior duração em relação às classes mostradas anteriormente, além de serem mais seguros quanto ao risco de hipoglicemia como efeito adverso. Entretanto, na sua utilização o risco para câncer na bexiga é maior, além do ganho de peso e maior retenção de líquidos. Atualmente, a pioglitazona é o único fármaco ainda comercializado desta classe.

Mais eficientes para a prevenção da hiperglicemia pós-prandial, os inibidores da A-Glucosidase (acarbose, voglibose e miglitol) inibem esta enzima localizada no intestino, a qual converte polissacarídeos em monossacarídeos, reduzindo-se a absorção de carboidratos. Entretanto, como efeito adversos, observa-se frequentemente a diarreia e flatulência. Os agonistas do receptor GLP-1 (exenatide e liraglutide), por outro lado, reduzem a hemoglobina glicada (HbA1c) além de serem eficazes na regulação do metabolismo da glicose, estimulando a produção de insulina, inibindo a secreção de glucagon, retardando a absorção de nutrientes e aumentando a sensação de saciedade.

Atualmente, a diretriz da SBD recomenda que a metformina seja utilizada primeiramente em monoterapia. As combinações de classes são recomendadas caso mudanças no estilo de vida e antidiabéticos orais não sejam suficientes para o manejo do DMT2, além da terapia com a própria insulina.

Insulina e análogos: A insulina é considerada o agente antidiabético mais eficaz, sendo recomendada em casos em que outros hipoglicemiantes não sejam capazes de controlar a glicemia sozinhos. Atua através da supressão de vias de produção da glicose sobretudo no fígado, melhorando o metabolismo da glicose após as refeições, além de melhorar o perfil das lipoproteínas (relação das porções do colesterol). Já foi observado também que a terapia com insulina é capaz de melhorar sua sensibilidade no organismo, assim como a função secretória pelas células B do pâncreas, reduzindo a glicemia e o efeito tóxico da hiperglicemia. A insulina apresenta-se em formas injetáveis, variando na duração da liberação (liberação imediata, rápida, média ou lenta), com indicações diferentes de acordo com este aspecto. De maneira geral, quanto maior a duração de liberação, normalmente oferece-se a menor chance de gerar hipoglicemia.

A prescrição dos antidiabéticos pode variar conforme o estado geral do paciente. Desta maneira, no caso de pacientes obesos (aliado ou não a hipertrigliceridemia, baixos níveis de HDL ou hipertensão arterial) a recomendação da SBD ainda é a prescrição de medicamentos que beneficiem a sinalização da insulina endógena, controlando assim o metabolismo do paciente, evitando que o mesmo tenha excessivo ganho de peso corporal promovidos pelos medicamentos. Em casos mais graves, onde o paciente obeso com controle metabólico desequilibrado já em monoterapia ou combinação oral, a associação de uma segunda (ou terceira classe) pode ajudar na melhora do sintoma relacionado ao ganho de peso.

Outra situação grave é a falência progressiva das células β pancreáticas de acordo com a evolução do DMT2, o que culmina na ineficácia do tratamento monoterápico. Assim, nesta situação recomenda-se associação de outras classes de medicamentos (normalmente com mecanismos de ação diferentes). Ainda, o uso da insulina pode ser iniciado de acordo com a combinação de fármacos escolhida. O uso de insulina passa por fases: inicialmente utiliza-se preparações de liberação intermediária ou prolongada, via sub-cutânea, normalmente antes de dormir e avança conforme a necessidade e efeitos observados nos pacientes.


Novas Terapias

Mesmo que a terapia atual do DMT2 já mostre avanços muito significativos sobre o tratamento aplicado antigamente (até o isolamento da insulina e o desenvolvimento de práticas terapêuticas efetivas com ela, o diabetes de maneira geral era tratado basicamente com intensa restrição alimentar ou então através de dietas baseadas em grãos, como aveia ou arroz), novos estudos são conduzidos para o aperfeiçoamento do tratamento, uma vez que até então, o tratamento do DMT2 ainda não apresente uma cura. Além disso, estas novas classes e técnicas visam amenizar também os efeitos adversos, fatores complicadores da terapia, principalmente, em pacientes idosos e com as complicações mais graves da doença.

Inibidores de co-transportadores Sódio-Glicose. Esta nova classe inibe a reabsorção de glicose filtrada nos rins de volta a circulação. Assim, aumenta-se a excreção de glicose na urina e consequentemente reduz-se a glicemia. É caracterizada pela dapaglifozina, molécula que se mostrou eficaz em monoterapia, ou então, junto a metformina e insulina. Entretanto, já foram observados efeitos adversos como mais susceptibilidade a infecções no trato genito-urinário e câncer de bexiga. Ainda são necessários, no entanto, estudos a longo prazo desta nova classe em desenvolvimento para melhor elucidação de seus potenciais terapêuticos.

Inibidores da dipeptidil-peptidase 4: Esta classe de moléculas é capaz de bloquear o metabolismo do peptídeo análogo ao glucagon 1 (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico glicose dependente (GIP), moléculas envolvidas na sinalização e transporte do açúcar na corrente sanguínea. Desta maneira, restaura-se a produção e secreção do glucagon, contribuindo para o tratamento do DMT2. Os resultados dos estudos mostraram até agora poucos efeitos adversos sobre o trato geniturinário. Vildagliptina e sitagliptina são exemplos de moléculas já testadas em estudos clínicos, com comprovada segurança e eficácia para o manejo do DMT2.

O lixisenatide é um agonista do receptor de peptídeo análogo ao glucagon. Foi aprovado para comercialização na Europa em 2013. Ao ativar-se este receptor, inibe-se a secreção de glucagon e induz-se a secreção de insulina, aumentando a sensação de saciedade, a partir da sua capacidade em promover a hipoglicemia pós-prandial. Além disso, o lixisenatide é capaz de reduzir o peso corporal mesmo quando utilizado como monoterapia ou então, em conjunto com outros antidiabéticos orais.

Agonistas do receptor acoplado a proteína G40: O receptor acoplado a proteína G40 receptores de ácidos graxos livres muito expressos nas células B do pâncreas. Ao ser estimulado, este receptor aumenta a secreção de insulina através de uma via de sinalização intracelular específica, já bloqueada, inclusive, através da técnica de RNA de interferência. O composto TAK875 mostra-se um agonista deste receptor, com eficácia na redução da glicemia. Além disso, o composto AS2034178 foi capaz de melhorar a secreção de insulina e metabolismo da glicose, além de reduzir complicações cardiovasculares em pacientes de DMT2.

Nitrato e Nitrito: O óxido nítrico, um sinalizador gasoso muito importante para a homeostase do organismo, reduz o estresse oxidativo (aumentado no DMT2), o consumo de oxigênio dos órgãos durante o exercício. Já foi mostrado que nitrito e nitrato disponibilizam o óxido nítrico ao organismo, reduzindo o acúmulo adiposo pelo corpo, os valores de triglicérides séricos e a tolerância a glicose em modelos experimentais. Assim, estes compostos sugerem que sejam eficazes na prevenção e tratamento da DMT2, inclusive através da redução do peso corporal. O nitrito e nitrato podem ser encontrados em vegetais, sendo a fonte preferencial. Altas concentrações destes compostos, pelo contrário, podem induzir complicações como aumentar o risco de hipertensão, disfunção renal e hipotireoidismo. Porém, mais estudos ainda são necessários para elucidar seus efeitos e como poderiam ser utilizados na terapêutica do DMT2.

Prevenção

Como foi visto, algumas mudanças no estilo de vida são necessárias para o manejo correto do DMT2. Entretanto, há também algumas posturas mais indicadas para a prevenção do DMT2.

Atividade física: Já foi mostrado que o exercício físico é capaz de reduzir o risco do DMT2, principalmente pela promoção da perda de peso. Muitas modalidades de exercício já mostraram efeitos benéficos, como a caminhada. Duas horas e meia de caminhada por semana é capaz de reduzir o risco em até 60%. Entretanto, recomenda-se que o exercício tenham ritmo diário, independente da modalidade, uma vez que seus efeitos desenvolvem-se a médio-longo prazo e, com o ritmo, estes se mostram mais duradouros também

A prevenção do diabetes também envolve uma dieta balanceada. Estudos epidemiológicos mostram que dietas ricas em farinha refinada, bebidas ricas em carboidratos, carne processada e álcool aumentam os riscos para o DMT2, ao passo que dietas ricas em grãos integrais, vegetais, laticínios leves, legumes e castanhas são capazes de reduzir estes riscos, independente da mudança no peso corporal.

Recomenda-se a redução do consumo de gorduras totais e saturadas e aumentar o consumo de fibras, ou então, adotar-se dietas como a dieta mediterrânea, rica em vegetais, frutas, legumes, óleos extra-virgem, castanhas, grãos integrais além de vinho tinto. Mesmo considerando as diferentes culturas e costumes, a recomendação geral da maioria das entidades de prevenção do DMT2 é que se aumente o consumo destes componentes da maneira que for possível com os alimentos da sua região.

Controle da obesidade: A obesidade é um dos principais fatores de risco da DMT2. O tecido adiposo, quando aumentado, secreta citosinas pro-inflamatórias, e, esta secreção mostra-se desbalanceada, contribuindo para os distúrbios metabólicos conhecidos do DMT2. A perda de peso, neste sentido, mostra efeitos benéficos, à medida que em média 1kg de peso corporal reduzido reduz até 16% do risco no agravamento da DMT2.

Conclusão

As complicações do DMT2 possuem grande importância na saúde pública, uma vez que a incidência e prevalência da doença parecem aumentar. Estima-se que a etiologia do DMT2 seja composta por fatores genéticos e ambientais, neste último caso, com grande contribuição a fatores dietéticos. O tratamento do DMT2 envolve a monoterapia, ou então, a combinação de classes que já se mostram eficazes, porém, vários efeitos adversos como hipoglicemia e ganho de peso pesam sobre o desempenho da terapias existentes. Desta maneira, novas classes de medicamentos DMT2 estão sendo desenvolvidas com vista a redução dos efeitos adversos e aumentando a eficácia da terapia e por consequência aumentando a qualidade de vida dos pacientes.

Fontes:

https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(17)30457-6/fulltext

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4166864/

http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/aula_diabetes_mellitus.pdf

https://www.who.int/diabetes/en/

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