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Farmacologia dos antifúngicos



Muitas espécies de fungos são patogênicas ao organismo humano, isto é, são capazes de provocar alguma doença. Presentes no meio ambiente ou então coexistindo em comensalismo, provocam também as chamadas infecções oportunistas. As infecções oportunistas serão discutidas mais adiante, entretanto, pode-se adiantar que alguns grupos se mostram mais suscetíveis a elas, como o caso de idosos, diabéticos ou vítimas de queimaduras. Além disso, os indivíduos imunossuprimidos pelo uso de agentes quimioterápicos para o tratamento de câncer merecem atenção pois frequentemente são acometidos pela candidíase, por exemplo. Entretanto, existem também algumas infecções menos complexas, como as “micoses”, normalmente na pele ou unhas.

Os Fungos
Os fungos podem ser classificados quanto a sua morfologia. A classificação envolve leveduras, fungos leveduriformes, fungos filamentosos e fungos dimórficos. Os fungos são organismos eucarióticos, assim como as células humanas. Algumas vias metabólicas são muito semelhantes entre ambos, como vias de produção de energia, síntese de proteína e divisão celular, mesmo assim, cada organismo mostra uma singularidade dento destas vias, possibilitando o desenvolvimento de fármacos seletivos de acordo com o conhecimento destes alvos moleculares.

Uma das diferenças mais importantes entre os fungos e a células humanas está na manutenção da membrana plasmática das células. No caso das células dos mamíferos em geral, o colesterol detém a responsabilidade pela manutenção e em alguns casos, funcionamento da membrana plasmática. Nos fungos, esta responsabilidade é do ergosterol. Desta maneira, a síntese do ergosterol pode ser utilizada como alvo terapêutico. Além da membrana plasmática, as células dos fungos são envoltas por uma parede celular, composta principalmente de quitina e outras glicanas, sendo a produção destas glicanas um outro alvo terapêutico muito utilizado.


Infecções fúngicas mais complexas, como a candidíase, normalmente decorrem de baixas na atividade imunológica do paciente, provocada pela atividade de medicamentos ou então pela presença do vírus da AIDS. Além disso, outras doenças se mostram expressivas sob esta condição, como a meningite criptocócica ou então a aspergilose pulmonar, comum em casos de neutropenia ou transplante de medula óssea.

Classificação dos Fungos
Os fungos clinicamente mais importantes são classificados de acordo com a morfologia, inclusive de acordo com a presença de hifas (projeções filamentosas que se entrelaçam, formando uma estrutura chamada de micélio, em forma de esteira, a característica mais marcante do “mofo”). Além disso, cada classificação parece adotar uma região de preferência para infecção. Alguns fungos mais recorrentes podem ser citados como o Cryptococcus neoformans, o qual causa a meningite fúngicas, Candida albicans, responsável pela candidíase, Aspergillus fumigatus pela aspergilose pulmonar, e por último, o Histoplama capsulatum, que é classificado como fungo dimórfico, crescendo como levedura ou fungos filamentoso de acordo com os recursos ambientais, como luz e recursos nutricionais.

Na figura acima, observa-se o Sacharomyces cerevisae, fungo utilizado para a fabricação de bebidas. É um dos exemplos de leveduras, organismos unicelulares não produtores de hifa. Candida albicans é um fungo leveduriforme e produzem a chamada pseudo-hifa. A pseudo-hifa é utilizada com finalidade de resistência e invasão tecidual. No caso de Aspergillus fumigattus, um fungo filamentoso, as hifas estão envolvidas com a reprodução do fungo. Por último, os fungos dimórficos, como o caso do Histoplasma capsulatum, podem crescer tanto em forma leveduriforme como filamentoso.

A eficiência de cada classe de antifúngicos varia conforme a classificação do fungo, exatamente por conta do metabolismo da parede e membrana celular. Alguns antifúngicos atuam como fungistáticos – inibindo a proliferação dos fungos – enquanto outros atuam como fungicidas - eliminando efetivamente os fungos do tecido.

Classificação das infecções
Normalmente as infecções são classificadas de acordo com a profundidade destas. Infecções superficiais são separadas em dermatomicoses e candidíase. As infecções de pele, cabelo e unhas são consideradas dermatomicoses, causadas frequentemente pelos gêneros Trichophyton, Microsporum ou ainda Epidermophyton, dando origem às chamadas “tineas”. De acordo com a região afetada, recebem assim uma nomenclatura específica:


A candidíase merece atenção especial. Causada por Candida sp., pode afetar tecidos superficiais, como mucosas e pele (provocando infecções como o “sapinho” ou afetando a mucosa urogenital), quanto tecidos mais profundos, como no caso das infecções sistêmicas. Frequentemente outras infecções oportunistas, sobretudo bacterianas, complicam o quadro de uma candidíase, dificultando o tratamento destas.

Infecções fúngicas sistêmicas se mostram mais graves. Podemos observar dentro deste quadro a candidíase, meningite criptocócica, endocardite, aspergilose pulmonar ou ainda, a mucormicose rinocerebral.



Fisiopatologia das infecções fúngicas
Poucos fungos apresentam virulência suficiente para serem considerados patógenos primários. A maioria das infecções fúngicas são decorrentes da baixa atividade imunológica do indivíduo, podendo esta ser oriunda de diversas condições, como já discutido. Assim, a relação entre a patogenicidade dos fungos, isto é, a intensidade com que o fungo é capaz de causar uma doença, e o nível de atividade do sistema imunológico do organismo hospedeiro determina a patogenia de uma determinada infecção. Assim, cada infecção pode adotar diferentes perfis de acordo com a variação destes componentes.

Cada tipo de fungo apresenta uma determinada estratégia para a infecção, podendo ocorrer a adesão em diferentes tecidos, a partir da qual se decorre a proliferação destes a tecidos mais profundos assim que instaurada a primeira infecção, inclusive através da corrente sanguínea. Alguns fungos utilizam outras estratégias mais ousadas, como a secreção de enzimas, as quais facilitam o crescimento invasivo e disseminação sistêmica dos fungos.

Farmacoterapia das infecções fúngicas
Pode-se separar os antifúngicos de acordo com a sua origem: naturais ou sintéticos. Os fármacos naturais são dados pelos polienos e equinocandinas. Os fármacos sintéticos são representados pelos “azóis” e pirimidinas fluoradas. Para as infecções superficiais, são recomendadas as preparações tópicas. Já para as infecções mais profundas e complicadas, normalmente utiliza-se a administração via endovenosa.

Antifúngicos naturais
O principal agente antifúngico poliênico que ocorre na natureza é a anfotericina, também conhecida como anfotericina B. Composta por uma mistura de substâncias antifúngicas extraídas de culturas de Streptomyces – bactérias muito encontradas no solo, as quais agem diretamente na membrana celular fúngica, formando poros. Assim, altera-se a permeabilidade e funções de transporte da membrana, ocorrendo também grande perda de potássio. São altamente seletivas às células dos fungos, devido a sua grande avidez ao ergosterol. Desta maneira se mostra como padrão-ouro para infecções fúngicas sistêmicas.

Normalmente administrada topicamente ou então via endovenosa, inclusive com preparações dotadas de micelas contendo a anfotericina, as quais reduzem os efeitos adversos. A inflamação parece auxiliar o transporte da anfotericina aos tecidos. Deste modo, a anfotericina é utilizada inclusive em casos de meningite criptocócica. Com eliminação lenta através dos rins, podem ser encontrados traços seus na urina em até dois meses após a sua administração.

Durante sua infusão aparecem os efeitos adversos mais comuns: calafrios, febre, tremores e cefaleia. O efeito adverso mais grave é a toxicidade renal, comprometendo a filtração glomerular. Durante a administração endovenosa, é comum o aparecimento de tromboflebite local (formação de trombo venoso) devido a irritação provocada ao endotélio, da mesma maneira que preparações tópicas podem provocar erupções cutâneas.

Além da anfotericina, a nistatina, também chamada de fungicidina, é outro antibiótico poliênico utilizado em infecções fúngicas. Possui mesmo mecanismo de ação e é muito similar estruturalmente a anfotericina. Sua utilização é limitada, sendo muito útil em casos de infecções de Candida albicans na pele, mucosas e no trato gastrointestinal. Além disso, os compostos compartilham muitas características farmacocinéticas e efeitos adversos.

Outro grupo dos antibióticos fúngicos naturais é o das equinocandinas. São substâncias isoladas dos Aspergillus nidulans, sendo fungicidas para a Candida e fungistáticas para o Aspergillus. Inibem a síntese de glicanas necessárias a manutenção da parede celular, o que induz a ruptura celular. Dentro deste grupo se encontram a caspofungina, efetiva contra a candidíase e infecções por Aspergillus refratárias ao tratamento com anfotericina. Ainda, a anidulafungina e micafungina são utilizadas sobretudo no tratamento de candidíase.


Antifúngicos artificiais

Azóis
Formado por compostos fungistáticos de amplo espectro, como clotrimazol, econazol, cetoconazol, miconazol, itraconazol e fluconazol. Os azóis inibem a enzima CYP3A do citocromo P450 (lanosina 14α-desmetilase), responsável pela conversão do lanosterol em ergosterol. A atividade de enzimas anexas a membrana é inibida justamente pela alteração da fluidez da membrana a medida que a produção do ergosterol é diminuída. Como efeito final obtém-se a inibição da replicação celular. São capazes de inibir a formação de hifas de Candida, diminuindo sua patogenicidade. Normalmente são administrados via oral ou endovenosa, porém, existem também preparações tópicas voltadas para as infecções superficiais, principalmente dos compostos miconazol, econazol e clotrimazol.


De maneira geral apresentam como efeitos adversos reações mais brandas, como náusea, cefaleia e alterações gastrointestinais, em casos raros, hepatotoxicidade. Algumas interações medicamentosas entre outros antibióticos podem induzir o aumento de sua concentração plasmática, como no caso da ciclosporina. Ou então, a diminuição dos níveis plasmáticos, no caso da rifampicina e alguns antagonistas H2 da histamina, por diminuírem a absorção dos azóis.


Outros Antifúngicos

Flucitosina
Normalmente administrada via endovenosa, a flucitosina é um agente antifúngico sintético muito efetivo a um estreito espectro de fungos, principalmente leveduras em infecções sistêmicas. Pode ser administrada junto a anfotericina em casos de infecções muito graves, como a candidíase ou meningite criptocócica.

Seu mecanismo de ação envolve a inibição da síntese de DNA dos fungos. É convertida somente pelo metabolismo dos fungos a 5-fluorouracila, a qual inibe o funcionamento da timidilato sintetase, envolvida na síntese e reparo do DNA.

Terbinafina
Mais utilizadas para infecções superficiais, a terbinafina e a naftifina são muito ativas contra vários tipos de fungos. Normalmente administradas via oral, são rapidamente absorvidas pela pele e mucosas. O mecanismo de ação de ambas está baseado na inibição da síntese do ergosterol a partir do bloqueio da atividade da enzima esqualeno epoxidase, a qual utiliza o esqualeno, substrato lipídico, para a produção do ergosterol. O acúmulo do esqualeno é tóxico aos fungos. Um outro tipo de composto, representado pela butenafina, possui mecanismo de ação e espectro de atividade semelhante a terbinafina. Todos estes compostos são mais efetivos para infecções cutâneas, sobretudo quando acometem os pés.

Conclusão

As infecções fúngicas mostram-se em um grande espectro, dada a grande quantidade de espécies potencialmente danosas ao organismo e também aos diversos tecidos que podem comprometer, inclusive o sistema nervoso. Dentro das infecções superficiais estão contidas as dermatomicoses e a candidíase. Outras infecções mais profundas podem envolver uma grande quantidade de fungos. Frequentemente as infecções fúngicas sistêmicas são ocasionadas pela baixa atividade imunológica dos pacientes, caracterizando as chamadas infecções oportunistas. 

De maneira geral, utiliza-se os antifúngicos, sejam eles fungicidas ou fungistáticos, diminuindo o espectro do agente de acordo com a especificidade da infecção. Os agentes naturais são derivados de culturas celulares ou dos próprios fungos, mostrando a importância do estudo biológico para o desenvolvimento dos fármacos. Os agentes sintéticos complementam a alta eficiência do tratamento, inclusive com preparações que diminuem os efeitos adversos, deste tipo de infecção com os agentes naturais. Com frequência são utilizadas preparações tópicas, a fim de se reduzir os efeitos adversos da administração oral de alguns compostos. 

Mesmo com a grande similaridade metabólica entre as células humanas e dos fungos, a identificação de alvos moleculares cada vez mais específicos contribui para o aprimoramento do tratamento das infecções. Isto porque cada vez mais cepas se mostram resistentes aos fármacos antifúngicos. Alguns estudos com novos mecanismos de ação estão mostrando resultados interessantes, interagindo com a síntese dos polissacarídeos da parede celular, bombas de ATP ou então, descobrindo-se novos compostos que ocorrem naturalmente.