Últimas Novidades

Farmacologia dos anticoagulantes


A coagulação tem papel fundamental na hemostasia, prevenindo a perda excessiva de sangue e tem como evento principal a conversão de fibrinogênio solúvel em fibras insolúveis de fibrina através da trombina. Os componentes enzimáticos são também chamados de fatores, presentes no sangue em sua forma inativa (zimogênios), são ativados por proteólise em uma sequência de reações chamada de cascata. A denominação da forma ativa destes fatores utiliza o sufixo “a” (Fator Xa, por exemplo).

A trombose é a formação patológica de um coágulo dentro dos vasos, denominado trombo, mesmo que não exista um sangramento de fato. A formação do trombo consiste na agregação de componentes sanguíneos, normalmente em veias de grande calibre. O trombo impede a perfeita circulação sanguínea. Os principais sintomas caracterizam-se por inchaço e dor na região onde a agregação se encontra. Em casos mais graves, o trombo pode se soltar da parede vascular e movimentar-se através do sistema cardiovascular, processo denominado embolia, podendo acarretar graves consequências a outros órgãos, como coração, pulmão e até mesmo cérebro.

De acordo com o componente sanguíneo em agregação, classifica-se o trombo em “branco”, quando envolve plaquetas e fibrina, mais comum em artérias, ou “vermelho”, envolvendo hemácias, mais comum em veias, também denominado “Flebotrombose”. Este artigo tem como foco os principais medicamentos utilizados para o tratamento dos trombos vermelhos, como as heparinas, os inibidores diretos da trombina e os antagonistas da vitamina K (como a varfarina).

Heparina

Normalmente associada a uma única substância, a heparina é na verdade uma família de glicosaminoglicanas sulfatadas. As preparações comerciais são extraídas de vísceras de bovinos ou de porcos. O que normalmente chamamos de heparina também podem ser denominadas heparina não fracionada. Diferente da maioria dos medicamentos, são especificadas de acordo com sua potência, medida em unidades de atividade (50.000U, por exemplo).

A heparina inibe a coagulação através da ativação da anti-trombina III. Esta enzima inibe a trombina por ligação ao seu sítio ativo de serina. Esta ligação altera a conformação da anti-trombina III, o que aumenta sua afinidade por serina-proteases, como a trombina.

Além da trombina, outra serina-protease muito importante na cascata de coagulação é o fator Xa. Para que ocorra a inibição da trombina, é necessário que a heparina ligue-se a anti-trombina III e a própria trombina. Já para a inibição do fator Xa, é necessária apenas a ligação da heparina a anti-trombina III. Algumas preparações de heparina, chamadas de HBPM, heparinas de baixo peso molecular, são efetivas na inibição do fator Xa, entretanto, ineficazes na inibição da trombina, uma vez que são incapazes de se ligar a trombina devido ao seu menor tamanho molecular.

A heparina possui ação imediata quando administrada via endovenosa. Assim, é necessário o ajuste da dose de acordo com o resultado de exames coagulação, como o TTPA (tempo de tromboplastina ativa parcial ativada). As HBPM são administradas via subcutânea e possuem tempo de meia-vida mais longo em relação a heparina não fracionada. Com exceção dos pacientes com insuficiência renal, o tratamento com as HBPM é tão seguro e eficaz quanto com heparina não fracionada, aplicado na própria casa do paciente e não exige ajuste de doses como no caso da heparina não fracionada.

O principal efeito indesejado da heparina é a hemorragia. Revertido com a interrupção do tratamento ou então, pela administração de um antagonista de heparina como o sulfato de protamina. Neste caso, há a formação de um complexo inativo com a heparina. Alguns outros efeitos adversos são observados em tratamentos prolongados, como o hipoaldosteronismo e a osteoporose, porém, suas incidências são muito pequenas.


Legenda: 
I. A inativação da trombina pela Anti-trombina III é aumentada pela ligação da heparina a ambas as moléculas;  
II. A inativação do fator Xa é acelerada apenas com entre heparina e anti-trombina III; 
III. Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) são capazes de acelerar a inativação do fator Xa, porém, ineficazes sobre a ação da anti-trombina III a trombina devido ao seu menor tamanho molecular, insuficiente para a ligação simultânea entre ambas.

Inibidores diretos da trombina

A família das hirundinas, presentes na saliva da sanguessuga, inibem diretamente a trombina, não dependendo da ativação da anti-trombina III. São representadas principalmente pela lepirudina e bivalirudina, administrados via endovenosa, sendo a dose ajustada de acordo com o resultado de TTPA.

Antagonistas da vitamina K

O principal antagonista da vitamina K (K vem de Koagulation, coagulação em alemão) é a varfarina. Administrada oralmente, é absorvida completamente no intestino. O pico de ação da varfarina ocorre 48 horas após a administração. O fato de que seu pico de ação e pico de concentração não se coincidirem pode ser explicado pelo mecanismo de ação.

Os antagonistas da vitamina K inibem a redução enzimática da vitamina K epóxido a sua forma hidroquinona ativa. Isto resulta na menor formação de fatores de coagulação II, VII, IX e X, uma vez que se trata de uma inibição competitiva (vitamina K e a varfarina são estruturalmente semelhantes). Desta maneira, o pico de ação depende da eliminação dos fatores pré-formados, levando até 60 horas para eliminação de todos os fatores envolvidos.

O tratamento com varfarina é considerado complicado, uma vez que se exige constante cuidado com o paciente, sempre ajustando a dose, uma vez que várias condições médicas e ambientais afetam a sensibilidade a varfarina. Doença hepática; fármacos que inibem o metabolismo hepático (como os azóis fúngicos); fármacos que inibem a função plaquetária (como a aspirina); fármacos de grande ligação a albumina, (como o hidrato de cloral ou alguns analgésicos não esteroidais) além de fármacos que alteram a concentração de vitamina K circulante são todos fatores que aumentam os efeitos da varfarina. De maneira contrária, a vitamina K, fármacos que induzem as enzimas P450 hepáticas ou ainda, fármacos que reduzem a absorção da varfarina reduzem os efeitos anticoagulantes.

Os principal efeito adverso da varfarina também é a hemorragia. Normalmente revertido através da suspensão da administração, ou então, através da administração de vitamina K. Os anticoagulantes são teratogênicos, alterando o desenvolvimento ósseo de fetos, dessa maneira, não é administrada a gestantes.

Outro efeito adverso grave, porém incomum é a necrose de tecidos moles por trombose de vênulas. Esta condição normalmente é atribuída a inibição da biossíntese de proteína C, cuja eliminação é menor do que dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K. Assim, gera-se um estado pró-coagulante logo no início do tratamento. É importante lembrar que a proteína C detém papel controlador da velocidade de reação da cascata de coagulação, papel ativado pela produção excessiva de trombina. Para evitar este efeito adverso, administra-se heparina junto a varfarina no início do tratamento.

Nenhum comentário