08 março, 2014

Enterococcus vancomicina-dependente (VDE)

O primeiro registro documentado de Enterococcus vancomicina-dependente (VDE) é de 1993, proveniente da urina de uma mulher de 46 anos de idade, na Filadélfia (EUA). Essa paciente teve uma hospitalização prolongada e complicada, com terapêutica antimicrobiana de largo espectro, incluindo 123 dias com uso de vancomicina. Embora a cultura de urina inicial tenha indicado a presença de enterococos resistentes à vancomicina, amostras de urina subsequentes não conseguiram reproduzir os micro-organismos com técnicas de cultura padrão, apesar dos cocos Gram-positivos em cadeias vistos na coloração de Gram. Por final, verificou-se que estes cocos Gram-positivos tiveram uma exigência nutricional extremamente incomum para o crescimento - vancomicina. Posteriormente, a cepa de VDE foi isolada a partir de cinco culturas de urina adicionais, durante todo o restante do tempo de internação hospitalar, sendo tratada com imipenem.
Vários estudos têm mostrado que as cepas evoluem exclusivamente a partir de cepas resistentes à vancomicina. Além disso o trabalho molecular nessas bactérias mostrou que a aquisição de genes de resistência à vancomicina é necessária para a mutação da forma dependente da droga. Na verdade, o VDE pode ser considerado uma Enterococcus vancomicina-resistente (VRE) mutante.
A resistência à vancomicina é mediada por um agrupamento de genes de plasmídeo que codifica sete proteínas, 6 das quais têm sido extensivamente estudadas. Dois fenótipos de resistência distintos são conhecidos: VanA - resistente a elevados níveis de vancomicina (MIC de 64 a >1000 ug/ml) e teicoplanina (MIC de 16-512 ug/ml), e VanB - resistentes a vários níveis de vancomicina (MIC de 4 a >1000 ug/ml) e sensibilidade à teicoplanina. Ambos fenótipos de resistência foram identificados em cepas de VDE.

Esquema de crescimento de cepas de VDE em ágar Mueller-Hinton. Quanto maior a concentração de vancomicina, maior o crescimento da bactéria.
 
Genes de resistência à vancomicina e proteínas associadas.
VanS: o gene "sensor", codifica uma proteína que reconhece a presença de vancomicina.
VanR: o gene "regulador", codifica um ativador da transcrição de outros genes de resistência, atua em conjunto com a proteína VanS como um sistema de regulação de 2 componentes.
VanH: codifica uma enzima desidrogenase que sintetiza D-Lactato de piruvato.
VanA: codifica uma proteína ligase que catalisa a formação de dipeptídeos D-Ala: D-Lac.
VanX: codifica a DD-dipeptidase que reconhece e cliva o dipeptídeo D-Ala: D-Ala precursor.
VanY: codifica a DD-carboxipeptidase que reconhece e cliva a região terminal D-Ala residual do pentapeptídeo precursor intacto.

A incapacidade do VDE para sobreviver na ausência de vancomicina torna aparentemente fácil a sua eliminação - descontinuar a droga. Surpreendentemente, a retirada de vancomicina em estudos in-vitro nem sempre elimina o Enterococcus, e resulta no fenômeno incomum de mutação reversa. Nesse fenômeno, essas bactérias passam por mudanças genéticas adicionais que restauram a função ligase de D-Ala:D-Ala, resultando em outra cepa resistente à vancomicina geneticamente distinta. Ou seja, o que se desenvolve é a mutação cíclica, que faz com que as bactérias alternem entre fenótipos de resistência e dependência.
Os VDE ilustram o poder de adaptação biológica dos organismos. Não só por adquirirem a capacidade de utilizar vancomicina para a síntese de sua parede celular, mas também pela capacidade de se reverterem em fenótipos resistentes quando a droga é retirada. Até o momento, esses organismos são mais uma curiosidade do que um patógeno clinicamente significativo, e mostram como ocorre a batalha perpétua entre clínicos e micro-organismos nas instituições.

Referência: Ken Clark, MD and A William Pasculle, ScD. Final Diagnosis - Vancomycin-dependent Enterococcus (VDE).

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